A kelták által alapított Mediolanumot i. e. 222-ben a rómaiak foglalták el. 286-ban Diocletianus császár Rómából egy időre ide helyezte át a Nyugatrómai Birodalom fővárosát, majd ennek bukása után a Lombard Királyság része lett.
A középkorban fontos kereskedelmi központ volt kedvező fekvésének köszönhetően. A 15. században a Visconti és Sforza nemesi családok uralkodása alatt Itália egyik legjelentősebb reneszánsz központjává nőtte ki magát. 1859-ig, a solferinói csatáig Milánó és Lombardia a Habsburgok uralma alatt volt (rövidebb megszakításokkal), majd utána az egyesült Olasz Királyság része lett.
